Argininosuccinic aciduria는 효소 argininosuccinate lyase(ASL)의 결핍 또는 결핍을 특징으로 하는 희귀 유전 질환입니다. 이 효소는 요소 회로로 알려진 과정인 신체에서 질소를 분해하고 제거하는 6가지 효소 중 하나입니다. 이 아르기니노숙시네이트 분해 효소가 부족하면 혈액에 암모니아 형태로 질소가 과도하게 축적될 수 있습니다(고암모니아혈증). 암모니아는 중추신경계의 세포인 뉴런의 기능을 손상시키거나 억제할 수 있는 신경독입니다. 과도한 암모니아는 혈류를 통해 중추 신경계로 들어가 질병과 관련된 증상 및 신체 증상을 유발합니다. 영향을 받은 영아는 구토, 식사 거부, 진행성 혼수 및 혼수 상태를 경험할 수 있습니다.
아르기니노숙신산 산뇨증 증상
아르기니노숙신뇨증의 중증도와 특정 증상은 사람마다 다릅니다. ASL 효소의 완전한 또는 거의 완전한 결핍을 특징으로 하는 심각한 형태의 질병은 출생 직후(신생아 기간) 발생합니다. ASL 효소의 부분적 결핍을 특징으로 하는 경미한 형태의 질병은 나중에 유아기나 아동기 또는 성인기에 일부 개인에게 영향을 미칩니다(후기 발병형).
증상은 혈액에 암모니아가 축적되어 발생합니다. 더 심각한 형태는 일반적으로 단백질 섭취 후 출생 24-72시간 이내에 발생합니다. 이 형태는 처음에 먹기 거부, 무기력, 식욕 부진, 구토 및 과민 반응이 특징입니다. 영향을 받은 영아는 또한 발작, 비정상적인 호흡(호흡), 뇌의 체액 축적(뇌부종) 및 비정상적으로 큰 간(간비대)을 가질 수 있습니다. 덜 일반적으로, 일부 사람들은 반흔 조직 축적(섬유증) 및 간경변과 같은 진행성 간 질환 및 기능 장애를 발병합니다. 만성 신장(신장) 질환은 드물게 보고되었습니다. 비정상적으로 빠른 호흡(빈호흡)이 감지될 수 있으며 때때로 혈중 암모니아 상승의 첫 징후로 간주됩니다. 영향을 받는 개인의 나이가 들어감에 따라 어떤 경우에는 혈액 내 높은 수준의 암모니아(고암모니아혈증 혼수)로 인해 질병이 혼수 상태로 진행될 수 있습니다. 이러한 경우 아르기니노숙신산뇨증은 발달 이정표 달성 지연(발달 지연) 및 지적 장애를 포함한 신경학적 이상을 유발할 수 있습니다. 이러한 신경학적 기형의 심각성은 3일 이상 고암모니아혈증 혼수 상태에 있었던 영아에서 더 심각합니다. 질병을 치료하지 않고 방치하면 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있습니다. 그러나 심각한 고암모니아혈증이 없는 개인이라도 다른 손상 원인을 암시하는 신경학적 이상이 발생할 수 있습니다.부분적 효소 결핍이 있는 영아의 경우, 질병의 발병은 유아기 또는 아동기(후기 발병형)까지 발생하지 않을 수 있습니다. 증상에는 예상 속도로 성장하지 못하고 체중이 증가하지 않음(성장 불가능), 식이에 단백질 부족, 자발적인 움직임을 조정할 수 없음(운동실조), 혼수 및 구토가 포함될 수 있습니다. 영향을 받는 영유아도 건조하고 부서지기 쉬운 모발을 가질 수 있습니다. 늦게 발병하는 일부 사람들은 증상이 없을 수 있습니다(무증상).
경미한 형태의 영아는 건강한 기간과 고암모니아혈증 기간이 번갈아 나타날 수 있습니다. 고암모니아혈증의 에피소드는 종종 급성 감염, 스트레스, 특정 약물 또는 고단백 섭취와 같은 권장 식이 제한을 준수하지 않을 때 유발됩니다. 다른 경미한 형태의 개인은 문서화된 고암모니아혈증 에피소드가 없을 수 있지만 여전히 주의력 결핍/과잉행동 장애, 인지 장애 및 학습 장애와 같은 행동 이상을 가질 수 있습니다.
중증 및 후기 발병 아르기니노숙신산뇨증은 모두 간 기능 장애, 신경인지 결손(예: 인지 장애, 발작, 푸석푸석한 모발 및 고혈압)을 포함한 장기적인 합병증과 관련될 수 있습니다. 이러한 장기 합병증은 고암모니아혈증 에피소드의 빈도, 기간 또는 중증도와 관련이 있는 것으로 보이지 않습니다. 이 상태를 가진 어린이와 성인은 점점 더 고혈압 진단을 받고 있습니다. 이는 신체가 산화질소라는 화학 물질을 생성할 수 없기 때문일 수 있습니다.
아르기니노숙신산 산뇨증 원인
Argininosuccinic aciduria는 ASL 유전자의 변화(돌연변이)로 인해 발생합니다. 유전자는 신체의 많은 기능에서 중요한 역할을 하는 단백질을 생성하기 위한 지침을 제공합니다. 유전적 돌연변이가 발생하면 단백질 제품에 결함이 있거나 효과가 없거나 누락될 수 있습니다. 특정 단백질의 기능에 따라 이것은 신체의 많은 기관 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다.
argininosuccinic aciduria의 증상은 효소 argininosuccinate lyase의 거의 완전하거나 부분적인 결핍으로 인해 발생합니다. ASL 유전자는 이 효소의 생산을 조절하는 역할을 합니다. ASL 유전자의 변형은 신체의 질소를 분해하는 데 필요한 낮은 수준의 기능성 아르기니노숙시네이트 분해효소를 생성합니다. 질소를 적절히 분해하지 못하면 혈액에 암모니아 형태로 질소가 비정상적으로 축적될 수 있습니다(고암모니아혈증).
연구자들은 아르기니노숙신산뇨증이 처음에 의심했던 것보다 더 복잡한 대사 장애라고 결론지었습니다. 영향을 받는 개인은 고암모니아혈증 에피소드가 없고 전반적으로 좋은 대사 상태에도 불구하고 위에서 설명한 장기 합병증(예: 간 질환, 고혈압, 신경인지 문제)이 발생합니다. 연구원들은 결핍된 효소인 아르기니노숙시네이트 분해효소가 산화질소 생성을 포함하여 질소를 분해하는 것보다 신체에서 더 많은 역할을 할 수 있다고 추측합니다. argininosuccinic aciduria의 복잡하고 근본적인 메커니즘을 완전히 이해하려면 추가 연구가 필요합니다.
ASL 유전자의 변화는 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다. 대부분의 유전 질환은 하나는 아버지로부터, 다른 하나는 어머니로부터의 두 개의 유전자 사본의 상태에 따라 달라집니다. 열성 유전 질환은 한 사람이 동일한 특성을 가진 각 부모로부터 두 개의 변경된 유전자 사본을 상속할 때 발생합니다. 사람이 정상 유전자와 질병 유전자를 물려받는다면 그 사람은 질병의 보균자가 되지만 일반적으로 증상을 경험하지 않습니다. 모든 임신과 함께 보인자 부모 모두가 변경된 유전자를 전달하고 영향을 받는 아이를 낳을 위험이 25%입니다. 임신할 때마다 부모와 같은 보균자를 가진 아이가 생길 위험은 50%입니다. 아이가 양쪽 부모로부터 정상 유전자를 받을 확률은 25%입니다. 위험은 남성과 여성 모두 동일합니다
아르기니노숙신산 산뇨증 치료
치료에는 전문가 팀의 조정된 노력이 필요할 수 있습니다. 소아과 의사, 신경과 전문의, 유전학자, 영양사 및 대사 장애에 대해 잘 알고 있는 의사는 포괄적인 치료 접근 방식을 보장하기 위해 협력해야 할 수 있습니다. 발달 장애 아동을 치료하기 위해 작업, 언어 및 물리 치료사가 필요할 수 있습니다. 영향을 받는 개인과 그 가족에게 유전 상담이 권장됩니다.
아르기니노숙신산뇨증의 치료는 고암모니아혈증이 발생하는 동안 과도한 암모니아 형성을 방지하거나 과잉 암모니아를 제거하는 것을 목표로 합니다. 장기 치료는 식이 제한과 신체에서 질소의 전환 및 배설을 자극하는 대체 방법을 결합합니다. argininosuccinic aciduria 환자의 식이 제한은 과도한 암모니아 생성을 피하기 위해 단백질 섭취를 제한하는 것을 목표로 합니다. 그러나 정상적인 성장을 위해서는 영향을 받은 영아가 충분한 단백질을 섭취해야 합니다. 아르기니노숙신산뇨증이 있는 영아에게 필수 아미노산이 보충된 저단백, 고칼로리 식단을 제공했습니다. 종종 모유 또는 우유 분유, 필수 아미노산 분유(예: UCD-1 Ross 또는 Cyclinex, Mead Johnson) 및 단백질이 없는 칼로리 보충제와 같이 생물학적 가치가 높은 천연 단백질의 조합을 사용합니다.아르기닌 요법은 질소 배설을 촉진하는 데 도움이 되는 아르기니노숙신산 산뇨증이 있는 사람들에게 권장됩니다. 아르기닌 보충제는 모발 변화를 개선하거나 역전시키는 데 도움이 되는 것으로 나타났지만 질병의 장기 및 만성 합병증에 미치는 영향은 완전히 이해되지 않았습니다. 아르기닌의 복용량은 일반적으로 다른 형태의 요소 순환 장애에 사용되는 복용량보다 높으며 암모니아가 상승하는 응급 상황에서 암모니아를 줄이는 데 효과적입니다. 그러나 고용량의 아르기닌으로 장기간 치료하면 더 높은 수준의 아르기니노숙시네이트를 생성하기 때문에 간 질환을 유발할 수 있습니다. 따라서 간 질환이 있는 개인의 장기 치료를 위해서는 더 낮은 용량을 고려해야 합니다. 이러한 경우 대체 경로 요법과 같은 다른 약물이 필요할 수 있습니다. 아르기니노숙신산 산뇨증을 치료하기 위해 여러 비타민 및 칼슘 보충제도 사용할 수 있습니다. 마지막으로, 아르기니노숙신산 산뇨증 환자는 산화질소 생성이 감소했기 때문에 아질산염이 풍부한 저단백 식품을 추가하는 것이 도움이 될 수 있습니다.
개인의 암모니아 수치가 매우 높을 때(심각한 고암모니아혈증 에피소드) 즉각적인 치료가 필요합니다. 신속한 치료는 고암모니아혈증 혼수 및 관련 신경 증상을 예방할 수 있습니다. 그러나 일부 사람들, 특히 완전한 효소 결핍증이 있는 사람들의 경우 신속한 치료가 고암모니아혈증의 재발과 심각한 합병증의 가능성을 예방하지 못합니다.
어떤 경우에는 조기 치료와 좋은 대사 조절에도 불구하고 영향을 받은 개인에게 신경인지 결핍, 행동 문제(예: ADHD), 발달 장애 및 특정 증상(예: 발작)이 발생할 수 있습니다.식이 제한 및 보충제 외에도 아르기니노숙신산 산뇨증이 있는 사람들은 신체에서 질소 제거를 자극하는 약물로 치료합니다. 이러한 약물은 요소 순환에 대한 대안을 제공하여 질소 폐기물을 전환하고 제거합니다. 이를 대체 경로 요법 또는 질소 소거 요법이라고 합니다. 여기에는 안식향산나트륨, 페닐부티르산나트륨 및 트리페닐부티레이트가 포함됩니다.
2013년 미국 식품의약국(FDA)은 2세 이상의 환자에서 아르기니노숙신산뇨증을 포함한 요소 순환 장애 치료에 라빅티(글리세릴 페닐부티레이트)를 승인했습니다. Lavicti는 몸에서 암모니아를 제거하는 데 도움이 되는 액체 요법입니다. Ravigti는 저단백 식이요법과 건강 보조 식품만으로는 조절이 어려운 장애인을 위한 제품입니다.
1996년에 FDA는 아르기니노숙신산뇨증을 포함한 요소 순환 장애의 만성 치료를 위해 부틸벤젠(페닐부티르산나트륨)을 승인했습니다. 부틸벤젠은 몸에서 암모니아를 제거하는 데 도움이 되는 분말 요법입니다. 부틸벤젠은 오늘날 일반 형태로도 제공됩니다.
안식향산나트륨은 FDA 승인을 받지 않은 요소 순환 장애에 대한 분말이지만 요소 순환 장애의 만성 치료에 사용되었습니다. 이론적 고려 사항에 따라 Buphenyl 또는 Ravicti보다 덜 효과적인 것으로 생각되지만 환자에게 테스트된 적이 없습니다.
2005년에 FDA는 요소 순환이 손상된 개인의 고암모니아혈증 및 관련 뇌 장애(뇌병증)의 예방 및 치료를 위한 정맥내 구조 요법으로 Ammonul(벤조산나트륨 및 페닐아세트산나트륨)의 사용을 승인했습니다.
구토와 혼수 상태로 진행되는 고암모니아혈증 에피소드는 적극적인 치료가 필요합니다. 영향을 받은 사람들은 입원할 수 있으며 24시간 이내에 식단에서 단백질을 완전히 제거할 수 있습니다. 영향을 받는 개인은 아르기닌과 벤조산나트륨 및 페닐아세테이트 나트륨의 조합으로 정맥 주사하여 치료할 수 있습니다. 비 단백질 칼로리는 포도당으로도 사용할 수 있습니다.개선되지 않거나 고암모니아혈증 혼수가 발생하는 개인의 경우, 영향을 받은 개인의 혈액을 기계로 여과하여 노폐물을 제거해야 할 수 있습니다(혈액투석). 혈액 투석은 또한 고암모니아 혈증 혼수 상태 동안 처음으로 아르기니노숙신산 산뇨로 진단된 유아, 어린이 및 성인을 치료하는 데 사용됩니다.
일부 사람들에게는 간 이식이 권장될 수 있습니다. 진행성 간 질환이 있거나 치료에도 불구하고 반복적인 의료 위기와 입원 또는 삶의 질 저하를 경험하는 일부 사람들을 위한 최후의 수단입니다.
예방 치료
argininosuccinic aciduria 진단 후 고암모니아혈증 발병을 예측하기 위한 조치를 취할 수 있습니다. 영향을 받는 사람들은 혈액 내 암모니아 수치를 확인하기 위해 정기적인 혈액 검사를 받아야 합니다. 상승된 암모니아 수치를 감지하면 임상 증상이 나타나기 전에 치료가 가능할 수 있습니다. 고혈압, 간염, 섬유증 및 발달 지연과 같은 합병증에 대한 감시는 진단 초기부터 면밀히 모니터링되어야 합니다.
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